Маргилан — один из древнейших городов Ферганской долины и признанный центр шелководства в Центральной Азии. Его история насчитывает более двух тысячелетий, что было подтверждено в 2007 году, когда под эгидой ЮНЕСКО отмечалось 2000-летие города. Археологические исследования показывают, что поселения и орошаемое земледелие существовали на этом месте еще в IV–III веках до н. э.
Хотя существует красивая легенда, связывающая основание города с Александром Македонским, первые достоверные письменные упоминания о Маргилане относятся к IX-X векам. В арабских хрониках X века он упоминается под названием «Маргинон». Уже в те времена город был известен как важный пункт на карте региона. Захириддин Мухаммад Бабур в своем знаменитом труде «Бабур-наме» описывал Маргилан как один из восьми ключевых городов Ферганы, славящийся своими садами и сладкими плодами.
Процветанию Маргилана способствовало его стратегическое расположение на перекрестке маршрутов Великого шелкового пути. Торговые караваны, следовавшие из Китая, проходили через город, что стимулировало развитие торговли и ремесел. В эпоху правления династии Караханидов (конец X — начало XIII века) город считался главным в Ферганской долине. Его значение как торгового и ремесленного центра сохранялось и в последующие века, в том числе в периоды, когда он входил в состав государств Тимуридов, Шейбанидов и Кокандского ханства.
С древнейших времен главной экономической и культурной особенностью Маргилана было производство шелка. Местные мастера прославились на весь мир своим искусством, а маргиланский шелк, особенно знаменитый «хан-атлас», продавался в Египет, Иран, Грецию и Кашгар. Городские купцы играли ключевую роль в центральноазиатской торговле. Традиции шелкоткачества бережно сохраняются и по сей день, благодаря чему Маргилан носит статус Всемирного города ремесленников по шелку и икату.