История Опелики уходит корнями в 1830-е годы, когда на этих землях начали появляться первые поселенцы. Название города происходит от слов языка индейцев крик (маскоги): opilwa (болото) и lako (большой), что можно перевести как «большое болото». Официальный статус города Опелика получила в 1854 году, когда была инкорпорирована.
Главным катализатором развития Опелики стало её стратегическое географическое положение и развитие транспортной инфраструктуры. Город не возник вокруг природного ресурса, а сформировался как логистический узел. Решающую роль сыграло строительство железной дороги Montgomery & West Point Railroad. Опелика стала конечной станцией, а позже — важным перекрестком путей, соединяющим Атланту, Монтгомери и Колумбус.
Благодаря железной дороге город быстро превратился в центр торговли для всего региона Восточной Алабамы. В середине XIX века экономика Опелики строилась вокруг обслуживания транспортных потоков и сельского хозяйства, став важным пунктом сбора и отправки хлопка. Быстрый приток торговцев, железнодорожников и предпринимателей сформировал оживленную атмосферу, отличавшую Опелику от тихих аграрных поселений того времени, а склады и гостиницы стали основой раннего архитектурного облика центра.