История Усть-Цильмы началась в 1542 году, когда новгородец Ивашка Дмитриев Ластка получил от царской власти жалованную грамоту на владение землями по реке Печоре. Это событие ознаменовало появление одного из старейших русских поселений на территории современной России в пределах Европейского Севера. Название села прямо указывает на его географическое положение — оно возникло в стратегически важной точке, напротив устья реки Цильмы, впадающей в многоводную Печору.
Основными факторами становления поселения стали выгодная локация и природные ресурсы. Первоначальный интерес Московского государства к этим далеким землям подкреплялся надеждами на открытие богатых месторождений меди и серебра. Хотя масштабная добыча руды в те времена так и не приобрела промышленных масштабов, Усть-Цильма быстро превратилась в удобный транспортный узел для освоения северных территорий и налаживания пушного промысла.
Ранняя экономика слободки строилась на традиционных северных промыслах: рыболовстве (особенно ценилась печорская семга), охоте на бобров и пушных зверей, а также на разведении скота. Культурный облик формировался под сильным влиянием новгородских традиций и строгих правил старообрядчества, представители которого искали в этих краях уединения и свободы вероисповедания. Уже в 1547 году здесь была возведена церковь Николая Чудотворца, ставшая духовным центром для первых жителей края.