История города Миско тесно переплетена с доколумбовой эпохой и испанским завоеванием Гватемалы. Современный город, являющийся сегодня одним из крупнейших в стране и частью столичной агломерации, уходит корнями в драматические события XVI века, связанные с народом майя-покомам.
Возникновение современного Миско напрямую связано с завоеванием столицы индейцев покомам, известной как Mixco Viejo (Chinautla Viejo). В 1525 году войска под предводительством конкистадора Педро де Альварадо после длительной осады захватили эту мощную крепость. Выжившие жители были переселены испанцами на новое место, ближе к основанной ими новой столице. Так в 1526 году было основано колониальное поселение Санто-Доминго-де-Миско, которое и положило начало современному городу.
Развитие Миско с самого начала определялось его стратегическим положением. Близость к городу Гватемала, столице генерал-капитанства, способствовала быстрой интеграции в экономическую жизнь колонии. Миско стал важным поставщиком сельскохозяйственной продукции для столичного рынка, что и сегодня остается одной из его функций. Кроме того, город был организован как испанская «редукция» — поселение для коренного населения с целью его контроля, ассимиляции и обращения в христианство.
Таким образом, ранняя культура Миско представляла собой синтез традиций народа покомам и испанского католического влияния, что проявилось в местных праздниках, религиозных обрядах и искусстве. Экономически город полностью зависел от столицы, выполняя роль её аграрного и сырьевого придатка. С течением времени, благодаря своему расположению, Миско превратился в густонаселенный городской центр, сохранив при этом отголоски своего богатого исторического прошлого.