Тарсус — әлемдегі ең көне үздіксіз қоныстанған қалалардың бірі, оның тарихы мыңдаған жылдарға созылады. Құнарлы Киликия жазығында оның орнындағы алғашқы қоныстар неолит дәуірінде пайда болды. Өзінің стратегиялық орналасуының арқасында қала ғасырлар бойы көптеген дәуірлер мен билеушілерді бастан өткерген өркениеттің маңызды орталығы болды.
Қазіргі Тарсус аумағындағы алғашқы қалалық қоныстар хетт дәуіріне жатады, ол кезде қала «Тар-ша» деген атпен белгілі болған. Кейінгі ғасырларда ол ассириялықтардың билігінде болды, кейбір деректер бойынша олар оны б.з.д. VII ғасырда қайта салған. Кейінірек Тарсус киликиялық патшалықтардың бірінің астанасы болды, Ахеменидтердің Парсы империясының құрамына кірді, ал б.з.д. 333 жылы Ескендір Зұлқарнайынның келуімен қалада эллинизация дәуірі басталды.
Антикалық дәуірдегі гүлденуіне Тарсус бірнеше негізгі факторлардың арқасында қол жеткізді:
- Географиялық орны: Қала Бердан өзенінің бойында (ежелгі уақытта Кидн) орналасқан, бұл Жерорта теңізіне шығуды және Анатолиядан Сирияға баратын ең маңызды сауда жолдарының қиылысуын қамтамасыз етті.
- Сауда: Тарсус ірі коммерциялық торап болды, әсіресе Рим империясы кезінде, ол арқылы керуендер өтіп, оның портында қызған сауда жүргізілді.
- Саяси ықпалы: Рим дәуірінде қала Киликия провинциясының астанасы болды және Римнің Парфия патшалығымен соғыстарында үлкен маңызға ие болды, тіпті біраз уақыт Юлий Цезарьдың құрметіне Юлиополис есімін иеленді.
Эллинизм кезеңінде және Рим билігі кезінде Тарсус Афина мен Александриядағы мектептермен бәсекелесіп, антикалық әлемнің жетекші зияткерлік және мәдени орталықтарының біріне айналды. Қала сонымен қатар апостол Павелдің отаны ретінде белгілі. Дәл осы жерде, аңыз бойынша, б.з.д. 41 жылы қалаға сәнді безендірілген кемемен келген патшайым Клеопатра мен римдік қолбасшы Марк Антонийдің аты аңызға айналған алғашқы кездесуі болған.