Маргилан — Ферғана алқабының ең көне қалаларының бірі және Орталық Азиядағы мойындалған жібек шаруашылығы орталығы. Оның тарихы екі мыңжылдықтан асады, бұл 2007 жылы ЮНЕСКО аясында қаланың 2000 жылдығы атап өтілгенде расталды. Археологиялық зерттеулер бұл жерде біздің заманымызға дейінгі IV–III ғасырларда-ақ қоныстар мен суармалы егіншіліктің болғанын көрсетеді.
Қаланың негізі қалануын Ескендір Зұлқарнайынмен байланыстыратын әдемі аңыз болғанымен, Маргилан туралы алғашқы сенімді жазбаша мәліметтер IX-X ғасырларға жатады. X ғасырдағы араб шежірелерінде ол «Маргинон» деген атпен аталады. Сол кездің өзінде қала аймақ картасындағы маңызды нүкте ретінде белгілі болған. Захириддин Мұхаммед Бабыр өзінің әйгілі «Бабырнама» еңбегінде Маргиланды өзінің бақшаларымен және тәтті жемістерімен әйгілі Ферғананың сегіз негізгі қаласының бірі ретінде сипаттаған.
Маргиланның гүлденуіне оның Ұлы Жібек жолы бағыттарының қиылысындағы стратегиялық орналасуы ықпал етті. Қытайдан шыққан сауда керуендері қала арқылы өткен, бұл сауда мен қолөнердің дамуына түрткі болды. Қарахандықтар әулетінің билігі кезінде (X ғасырдың соңы — XIII ғасырдың басы) қала Ферғана алқабындағы ең басты қала болып саналды. Оның сауда және қолөнер орталығы ретіндегі маңызы кейінгі ғасырларда да, соның ішінде Темір әулеті, Шайбанилер және Қоқан хандығы мемлекеттерінің құрамында болған кезеңдерде де сақталды.
Ежелгі заманнан бері Маргиланның басты экономикалық және мәдени ерекшелігі жібек өндірісі болды. Жергілікті шеберлер өз өнерлерімен бүкіл әлемге танылды, ал маргиландық жібек, әсіресе әйгілі «хан-атлас», Мысыр, Иран, Греция және Қашқарға сатылды. Қала саудагерлері Орталық Азия саудасында шешуші рөл атқарды. Жібек тоқу дәстүрлері бүгінгі күнге дейін ұқыпты сақталып келеді, соның арқасында Маргилан Жібек және икат бойынша дүниежүзілік қолөнершілер қаласы мәртебесіне ие.