Миско қаласының тарихы Колумбқа дейінгі дәуірмен және Гватемаланы испандықтардың жаулап алуымен тығыз байланысты. Бүгінде елдегі ең ірі қалалардың бірі және астаналық агломерацияның бөлігі болып табылатын қазіргі қаланың тамыры XVI ғасырдағы майя-покомам халқына қатысты драмалық оқиғалардан бастау алады.
Қазіргі Мисконың пайда болуы Mixco Viejo (Chinautla Viejo) ретінде белгілі покомам үндістерінің астанасын жаулап алумен тікелей байланысты. 1525 жылы конкистадор Педро де Альварадо бастаған әскерлер ұзақ қоршаудан кейін бұл қуатты бекіністі басып алды. Тірі қалған тұрғындарды испандықтар өздері негізін қалаған жаңа астанаға жақынырақ жерге көшірді. Осылайша 1526 жылы Санто-Доминго-де-Миско отарлық қонысының негізі қаланды, бұл қазіргі қаланың бастауы болды.
Мисконың дамуы ең басынан-ақ оның стратегиялық орналасуымен анықталды. Генерал-капитандықтың астанасы — Гватемала қаласына жақындығы отардың экономикалық өміріне тез интеграциялануға ықпал етті. Миско астаналық нарық үшін ауыл шаруашылығы өнімдерінің маңызды жеткізушісіне айналды, бұл бүгінгі күнге дейін оның функцияларының бірі болып қала береді. Сонымен қатар, қала испандық «редукция» — байырғы халықты бақылау, ассимиляциялау және христиан дініне көшіру мақсатындағы қоныс ретінде ұйымдастырылды.
Осылайша, Мисконың ерте мәдениеті покомам халқының дәстүрлері мен испандық католиктік ықпалдың синтезін көрсетті, бұл жергілікті мерекелерде, діни рәсімдер мен өнерде көрініс тапты. Экономикалық тұрғыдан қала астанаға толығымен тәуелді болып, оның аграрлық және шикізат қосымшасы рөлін атқарды. Уақыт өте келе, өзінің орналасуының арқасында Миско өзінің бай тарихи өткенінің жаңғырығын сақтай отырып, халық тығыз қоныстанған қалалық орталыққа айналды.