Санту-Андре қаласының тарихы ғасырлармен бөлінген, бірақ бразилиялық жерлерді игерумен тығыз байланысты екі бастау нүктесіне ие. Санту-Андре-да-Борда-ду-Кампу деп аталатын алғашқы елді мекеннің негізін 1553 жылы 8 сәуірде португалдық зерттеуші Жуан Рамалью қалаған. Бұл континенттің ішкі бөлігіндегі, жағалаудан алыс орналасқан алғашқы еуропалық қоныстардың бірі болды. Оның құрылуы платода португалдық ықпалды нығайту және жергілікті халықтармен өзара іс-қимыл жасау үшін стратегиялық қадам болды. Алайда, қауіпсіздікті қамтамасыз ету және жабдықтау қиындықтарына байланысты 1560 жылы елді мекен қараусыз қалып, оның тұрғындары болашақ Сан-Паулу ауданына көшіп кетті.
Қазіргі Санту-Андре қаласы өзінің пайда болуына XIX ғасыр мен аймақтың өнеркәсіптік дамуына қарыздар. Оның қалыптасуының негізгі факторы 1860-жылдары Сантус портын штаттың ішкі аумақтарымен байланыстырған Сан-Паулу теміржолының (São Paulo Railway) құрылысы болды. Теміржол станциясының айналасында жаңа елді мекен қалыптаса бастады, ол бастапқыда Сан-Бернарду муниципалитетінің бөлігі болды. Ыңғайлы географиялық жағдай мен көлік қолжетімділігі аймаққа өнеркәсіптік кәсіпорындар мен негізінен еуропалық иммигранттар арасынан жұмыс күшін тартты.
Жаңа елді мекеннің экономикасы тез арада өнеркәсіп төңірегіне шоғырланды. XX ғасырдың басында мұнда металлургиялық, химиялық және тоқыма өндірістері белсенді дамыды. Бұл қаланың маңызды индустриялық орталық ретіндегі мәдени бейнесін айқындады. Ресми түрде Санту-Андре муниципалитеті 1938 жылы құрылып, атын XVI ғасырдағы өзінің тарихи ізашарынан мұраға алды. Бүгінде Санту-Андре Үлкен Сан-Паулу агломерациясының ажырамас бөлігі болып табылады және Бразилияның экономикалық өмірінде айтарлықтай рөл атқаруды жалғастыруда.