Форт-Уэйн тарихы оның бірегей географиялық орнымен тығыз байланысты. Еуропалықтар келгенге дейін бұл аумақ майами тайпасының үндістерінің мекені болған, ал олардың астанасы Кекионга қонысы Сент-Джозеф, Сент-Мэрис және Моми атты үш өзеннің түйіскен стратегиялық маңызды жерінде орналасқан. Дәл осы жер арқылы Канададан Мексика шығанағына дейін сумен жетуге мүмкіндік беретін негізгі бағыт өткен. Қазіргі қаланың пайда болуына американдық генерал Энтони Уэйн себепкер болды, оны ерлігі үшін «Ессіз Энтони» деп атаған. 1794 жылы Солтүстік-батыс үндіс соғысындағы жеңістен кейін оның легионы мұнда Форт-Уэйн деп аталған әскери бекініс тұрғызды.
Қаланың нағыз гүлденуі 1830-жылдары Эри көлін Уобаш өзенімен байланыстырған Уобаш-Эри каналының құрылысымен басталды. Бұл амбициялық жоба Форт-Уэйнді шалғайдағы форпосттан қыз-қыз қайнаған көлік және сауда орталығына айналдырды. Қала бүкіл су жолының ең биік нүктесінде орналасқандықтан, ол бүгінде де мақтанышпен иеленетін "Summit City" (Төбедегі қала) лақап атын алды. Канал құрылысы аймаққа көптеген жұмысшыларды, негізінен Германия мен Ирландиядан келген иммигранттарды тартты. Олар бұл зор құрылысты жұмыс күшімен қамтамасыз етіп қана қоймай, қаланың мәдени әртүрлілігінің негізін қалады.
Теміржолдардың пайда болуымен каналдардың маңызы азайды, бірақ Форт-Уэйн маңызды теміржол торабына және өнеркәсіптік орталыққа айналып, бейімделе алды. Тері саудасы мен ауыл шаруашылығынан экономика өнеркәсіптік арнаға ауысты, бұл оның алдағы ондаған жылдардағы дамуын айқындады. Бүгінде қала тарихы ұқыпты сақталуда: оның іргесі қаланғаны туралы 1815 жылғы гарнизонның реконструкциясы болып табылатын және туристердің келуіне ашық тарихи Ескі форт еске салады.