История города Денау уходит корнями в глубокую древность, хотя точная дата его основания неизвестна. Археологические находки свидетельствуют, что поселения на этой территории существовали с античных времён. В древности здесь располагался город Чаганиан, который был частью одноимённого государства, просуществовавшего с VI по XI век. Современное название «Денау» происходит от таджикского слова «деҳнав», что означает «новое селение». Статус важного центра город приобрёл в Средние века, а в более поздний период, во времена Бухарского эмирата, он стал столицей отдельного бекства (административной единицы). Официально статус города Денау получил в 1958 году.
Ключевым фактором развития города стало его стратегическое расположение. Во-первых, Денау находится в плодородной Сурхан-Шерабадской долине, в междуречье рек Сурхандарья и Сангардак, что создавало идеальные условия для развития земледелия. Во-вторых, город стоял на одном из ответвлений Великого шёлкового пути, что делало его важным торговым узлом, связывающим регион с такими крупными центрами, как Самарканд и Бухара, а также с землями современных Афганистана и Таджикистана.
Главной культурной и архитектурной жемчужиной Денау является медресе Саид Аталык, возведённое в XV-XVI веках. В своё время оно считалось одним из крупнейших исламских учебных заведений в Центральной Азии. Помимо религиозного образования, город был известен как центр ремёсел и сельского хозяйства, что отражало его экономическое процветание. Расположенный на юге Узбекистана, Денау и сегодня сохраняет своё значение как важный исторический и культурный центр региона.