История Уилмингтона берёт своё начало в 1720-х годах, когда европейские колонисты начали осваивать земли вдоль реки Кейп-Фир. Официально город был основан в 1739 году. Изначально это поселение сменило несколько названий, включая Ньютон и Нью-Ливерпуль, но вскоре было переименовано в Уилмингтон в честь Спенсера Комптона, графа Уилмингтона, который был покровителем губернатора Северной Каролины и занимал высокий пост в правительстве Великобритании.
Своим стремительным ростом и процветанием Уилмингтон обязан своему стратегическому положению. Находясь на реке Кейп-Фир, он стал важнейшим портовым городом в колониальной Северной Каролине. Река служила удобным транспортным коридором для вывоза товаров из внутренних районов, что превратило город в крупный центр торговли. Особенно ценились лесоматериалы и так называемые «морские запасы» — смола, дёготь и скипидар, которые были жизненно необходимы для процветающего судостроения той эпохи.
Уже в XVIII веке Уилмингтон превратился в оживлённый экономический и социальный центр. Статус ключевого порта привлекал в город торговцев, ремесленников и моряков со всего света, что способствовало формированию динамичной городской жизни. Благодаря процветающей торговле здесь появился состоятельный класс купцов, которые строили элегантные особняки, и многие из этих зданий до сих пор украшают исторический центр города. Уилмингтон также стал важным политическим центром колонии, играя заметную роль в событиях, предшествовавших Американской революции.