История Тусона уходит корнями вглубь веков, задолго до прихода европейцев. Долина реки Санта-Крус была домом для коренных народов, таких как Хохокам, которые создавали здесь сложные ирригационные системы для ведения сельского хозяйства. Само название города происходит от фразы «Cuk Ṣon» на языке народа Тохоно-О'одэм, что переводится как «у подножия чёрной горы».
Официальной датой основания современного города считается 20 августа 1775 года. В этот день по приказу ирландского дворянина на испанской службе Хьюго О'Конора был заложен военный форт Пресидио-Сан-Агустин-дель-Тусон. Этот форпост стал ядром будущего города и служил для защиты испанских миссий и поселений в регионе. В 1821 году, после провозглашения независимости Мексики, Тусон вошел в ее состав, а в 1854 году, в результате покупки Гадсдена, территория перешла под юрисдикцию США.
Ключевым фактором развития Тусона стало его стратегическое географическое положение. Расположение у реки Санта-Крус обеспечивало доступ к воде в засушливой пустыне Сонора, что делало это место привлекательным для поселений на протяжении тысячелетий. Настоящий прорыв в развитии произошел с приходом Южной Тихоокеанской железной дороги в 1880 году. Это событие значительно ускорило экономический рост, укрепило торговые связи и способствовало интеграции города в национальную экономику.
С самого начала Тусон был плавильным котлом, где смешивались культуры коренных американцев, испанцев, мексиканцев и, позднее, американских поселенцев. Эта многокультурность отразилась в архитектуре, кухне и традициях города. Ранняя экономика была тесно связана с его статусом военного поста и важной станции на почтовом маршруте, а также с развитием горнодобывающей промышленности и скотоводства в прилегающих районах.