История Тупело берет свое начало в местности, известной первым поселенцам как Gum Pond (Гам-Понд). Своим названием этот уголок был обязан обилию деревьев тупело (нисса), густо росших вокруг водоемов на землях, которые до прихода европейцев населял индейский народ чикасо. Поворотным моментом в судьбе будущего города стала прокладка путей железной дороги Mobile and Ohio Railroad в 1859 году. Железнодорожная станция быстро превратилась в центр притяжения, и в 1870 году Тупело был официально инкорпорирован, заменив собой более старое соседнее поселение Харрисберг.
Ключевую роль в становлении города сыграло его удачное географическое положение на северо-востоке штата Миссисипи. Лесистые холмы обеспечивали доступ к ценной древесине, а плодородные почвы способствовали развитию сельского хозяйства. Железная дорога стала главной жизненной артерией, позволившей перенаправить торговые потоки из окрестных деревень прямо в растущий город, обеспечив ему преимущество перед соседями.
В первые десятилетия своего существования Тупело развивался как классический торговый узел аграрного Юга. Местная экономика опиралась на два основных направления: выращивание хлопка и масштабную лесозаготовку, а налаженное транспортное сообщение позволяло фермерам эффективно экспортировать свою продукцию. Несмотря на изначально скромные размеры, город быстро закрепил за собой статус регионального центра, привлекающего торговцев и ремесленников, что заложило прочный фундамент для его будущего роста.