История Сент-Пола начинается задолго до прихода европейцев, когда эти земли населяли индейские племена, оставившие после себя курганы, которые и сегодня можно найти в окрестностях города. Первое европейское поселение возникло здесь в 1838 году. Изначально оно было известно под неформальным названием «Свиной глаз» (Pig's Eye) в честь его основателя, эксцентричного торговца и бутлегера Пьера Парранта. Однако в 1841 году католический миссионер Люсьен Гальтье построил на берегу реки бревенчатую часовню, освятив её в честь апостола Павла. Вскоре это название, Сент-Пол, закрепилось за всем поселением.
Развитие города было неразрывно связано с несколькими ключевыми факторами. Во-первых, его стратегическое положение на реке Миссисипи, вблизи американского военного форта Снеллинг, построенного в 1819 году. Форт обеспечивал безопасность и привлекал поселенцев, а река служила главной транспортной артерией. Во-вторых, в 1849 году Сент-Пол был выбран столицей новообразованной Территории Миннесота, что сразу придало ему политический вес. Когда в 1858 году Миннесота стала штатом, Сент-Пол сохранил свой столичный статус. Наконец, во второй половине XIX века город превратился в крупный железнодорожный узел, что укрепило его роль как важного торгового и распределительного центра на Среднем Западе.
С самого начала Сент-Пол был плавильным котлом культур. Первыми поселенцами были преимущественно франкоканадские торговцы пушниной, а также ирландские и немецкие иммигранты. Это культурное разнообразие отразилось в архитектуре и традициях города. Экономика раннего Сент-Пола опиралась на торговлю пушниной, а благодаря речному порту город стал важным перевалочным пунктом для переселенцев, направлявшихся на запад. К началу XX века здесь активно развивались машиностроение, пищевая и деревообрабатывающая промышленность, превратив Сент-Пол в значимый промышленный и финансовый центр региона.