Город Гринсборо был официально основан в 1808 году, хотя в некоторых источниках упоминается 1809 год. Своё название он получил в честь генерала Натаниэля Грина, героя Войны за независимость США, который командовал американскими войсками в битве при здании суда Гилфорда в 1781 году. Изначально поселение, до 1895 года известное как Greensborough, было спланировано как новый административный центр округа Гилфорд. Решение о его создании приняли для удобства жителей, так как старый окружной центр был расположен нецентрально. Для нового города выкупили участок земли площадью 42 акра у местного жителя Ральфа Горрелла за 98 долларов.
Рост Гринсборо был постепенным, но определялся несколькими ключевыми факторами. Географическое положение: город был сознательно размещён в географическом центре округа Гилфорд, что сразу определило его административную значимость. Транспорт: в XIX веке Гринсборо стал важным железнодорожным узлом. К 1891 году через город проходило столько железнодорожных линий в разных направлениях, что он получил прозвище «Воротный город» (Gate City), символизируя его роль как ворот на запад и юг страны. Промышленность: раннее развитие текстильного производства стало стержнем экономики города. Первая в Северной Каролине хлопковая фабрика с паровым двигателем начала работать здесь уже в 1828 году.
В первые десятилетия своего существования Гринсборо был небольшим поселением, которое к 1829 году насчитывало чуть более 500 жителей. Экономика была сосредоточена вокруг торговли и зарождающейся текстильной промышленности. Важную роль в культурной жизни города сыграло образование. Благодаря усилиям религиозных общин, в частности квакеров и методистов, были основаны учебные заведения, которые существуют и по сей день, например, Гилфорд-колледж (основан в 1837 году как школа-пансион) и Гринсборо-колледж. Присутствие нескольких колледжей и университетов значительно повлияло на культурный климат и возможности города.