История Форт-Уэйна неразрывно связана с его уникальным географическим положением. Задолго до прихода европейцев эта территория была домом для индейцев племени майами, а их столица, поселение Кекионга, располагалась в стратегически важном месте слияния трёх рек: Сент-Джозеф, Сент-Мэрис и Моми. Именно здесь проходил ключевой маршрут, позволявший по воде добираться от Канады до Мексиканского залива. Современный город обязан своим появлением американскому генералу Энтони Уэйну, которого за отвагу прозвали «Безумным Энтони». В 1794 году, после победы в Северо-западной индейской войне, его легион построил здесь военное укрепление, которое и получило название Форт-Уэйн.
Настоящий расцвет города начался в 1830-х годах со строительством канала Уобаш-Эри, соединившего озеро Эри с рекой Уобаш. Этот амбициозный проект превратил Форт-Уэйн из отдалённого форпоста в оживлённый транспортный и торговый центр. Поскольку город оказался на самой высокой точке всего водного пути, он получил прозвище "Summit City" (Город на вершине), которое с гордостью носит и сегодня. Строительство канала привлекло в регион множество рабочих, в основном иммигрантов из Германии и Ирландии. Они не только обеспечили рабочую силу для грандиозной стройки, но и заложили основу культурного многообразия города.
С появлением железных дорог значение каналов уменьшилось, но Форт-Уэйн сумел адаптироваться, став важным железнодорожным узлом и промышленным центром. От торговли пушниной и сельского хозяйства экономика перешла на промышленные рельсы, что определило его развитие на многие десятилетия вперёд. Сегодня история города бережно сохраняется: о его основании напоминает исторический Старый форт — реконструкция гарнизона 1815 года, открытая для посещения туристов.