История Антиоха, одного из старейших городов Калифорнии, начинается в эпоху Золотой лихорадки. Город был основан братьями-священниками Уильямом и Джозефом Смитами, которые в 1849 году приобрели здесь землю. Изначально поселение носило название Смитс-Лендинг (Smith's Landing). Современное имя город получил 4 июля 1851 года, когда на городском пикнике жители по предложению Уильяма Смита решили назвать его в честь библейского города Антиохия, где последователей Христа впервые назвали христианами. Это название также было дано в память о брате Джозефе, который скончался годом ранее.
Ключевым фактором становления города стало его стратегическое расположение на реке Сан-Хоакин. Глубоководный доступ позволял судам швартоваться здесь круглый год, превратив Антиох в важный транспортный и торговый узел для фермеров и золотоискателей. Через порт шла активная торговля сельскохозяйственной продукцией с Сан-Франциско. Официально статус города Антиох получил в 1872 году.
Ранняя экономика Антиоха была тесно связана с природными ресурсами региона. Помимо сельского хозяйства, огромный толчок развитию дала добыча полезных ископаемых. В 1859 году в холмах к югу от города были обнаружены значительные залежи угля, что привело к созданию крупнейшего в Калифорнии угольного бассейна Маунт-Диабло. Это способствовало появлению нескольких шахтёрских городков и прокладке железной дороги для транспортировки угля через Антиох к реке. Также в городе недолгое время работали медеплавильный завод, кирпичные печи и гончарные мастерские, что свидетельствует о его раннем промышленном значении.