История города Колон неразрывно связана с одним из величайших инженерных проектов XIX века — строительством Панамской железной дороги. Город был основан в 1850 году американскими инженерами и рабочими как атлантический терминал этого трансокеанского пути. Изначально поселение получило название Аспинволл в честь одного из основателей железнодорожной компании, Уильяма Аспинволла. Однако испаноязычное население называло его Колон в честь Христофора Колумба, и в 1890 году это название стало официальным. Возникновение города было напрямую обусловлено Калифорнийской золотой лихорадкой: железная дорога стала самым быстрым маршрутом для десятков тысяч путешественников, стремившихся попасть с восточного побережья США на западное.
Ключевым фактором становления и развития Колона стало его исключительное географическое положение. Расположенный на острове Мансанильо, у входа в бухту Лимон, город контролировал выход к Карибскому морю, служа морскими воротами для трансисхмийского маршрута. Сначала его процветание обеспечивала железная дорога, а с началом XX века — строительство и эксплуатация Панамского канала, что превратило Колон во второй по величине город Панамы и один из важнейших портов Западного полушария.
С самого своего основания Колон формировался как динамичный и космополитичный центр. Экономика города была полностью сосредоточена на портовой деятельности, торговле и обслуживании транзитных пассажирских и грузовых потоков. Культурный облик города сложился под влиянием множества волн иммигрантов и временных рабочих со всего мира — из США, Европы, стран Карибского бассейна и Азии. Это создало уникальную мультикультурную атмосферу, характерную для крупных международных портов.