История Масатепе уходит корнями в глубокую древность, когда плодородные земли между вулканическими озерами и побережьем Тихого океана населяли индейские племена. Задолго до появления европейцев территория современной Никарагуа была домом для народов чоротега и никарао. Само название города имеет индейское происхождение, отражая тесную связь коренного населения с местным ландшафтом и природой региона Масая.
Европейская глава в истории города началась в 1522 году с экспедиции конкистадора Хиля Гонсалеса Давилы. Вскоре после этого, в 1524 году, испанцы основали ключевые города региона — Гранаду и Леон, а Масатепе был интегрирован в колониальную систему управления. Город последовательно входил в состав различных административных единиц: от аудиенсии Панамы до генерал-капитанства Гватемала.
Становление Масатепе как экономического центра было обусловлено внедрением системы энкомьенды. Испанские поселенцы использовали труд местных жителей для развития сельского хозяйства, что со временем превратило регион в важный аграрный узел. Параллельно с этим шел процесс христианизации: католические монашеские ордена возводили здесь первые храмы, постепенно меняя культурный и архитектурный облик поселения, но сохраняя при этом уникальный колорит, присущий этой части Центральной Америки.