Поселение Тескальтитлан уходит своими корнями в глубокую древность, когда эти земли в центральной части современной Мексики населяли коренные народы. Название города происходит из языка науатль и переводится как «место среди камней», что подчеркивает особенности местного рельефа и скалистые ландшафты высокогорного региона.
В доиспанский период территория находилась под влиянием культуры матлацинка, а позже была включена в орбиту влияния Ацтекской империи. Географическое положение города на стыке различных климатических зон делало его важным пунктом на пути между долиной Толука и теплыми южными землями, что способствовало раннему развитию торгового обмена.
С приходом испанских конкистадоров в XVI веке поселение начало трансформироваться в колониальный городок. Традиционные индейские уклады постепенно адаптировались к новой административной и религиозной системе. Основой местной экономики на долгие годы стали сельское хозяйство и мелкое ремесленничество, которые и сегодня во многом определяют самобытный характер этого края.