История Эскипуласа началась задолго до прихода испанцев. В доколумбовы времена эти земли населяли индейцы народа чорти, принадлежащие к великой цивилизации майя. Само название города, по одной из версий, происходит из языков науатль и означает «цветочное место» или «край, где много цветов».
Официальное основание города связывают с периодом испанской конкисты. В 1525 году капитаны Хуан Перес де Дардон, Санчо де Бараона и Бартоломе Бесерра завоевали этот регион, а к 1530 году поселение было окончательно подчинено испанской короне. Однако истинное становление Эскипуласа как значимого центра в Гватемале произошло благодаря религии.
Географическое положение на стыке современных границ трех государств — Гватемалы, Сальвадора и Гондураса — сделало город важным торговым узлом и перекрестком культур. Но именно создание образа Черного Христа в конце XVI века превратило скромное поселение в мощный духовный магнит, вокруг которого начала формироваться экономика, основанная на обслуживании паломников и торговле.