История Санта-Марии неразрывно связана с плодородной долиной Йокавиль, которая на протяжении веков служила колыбелью для развитых доколумбовых цивилизаций. Задолго до прихода европейцев на эти земли Аргентины, здесь процветала культура Санта-Мария, прославившаяся своей уникальной керамикой и сложной социальной организацией. Археологические находки подтверждают, что местное население — индейцы диагита — обладало глубокими знаниями в ирригации и сельском хозяйстве.
Официальное основание города испанскими колонистами произошло в начале XVIII века, ориентировочно в 1710 году. Изначально поселение создавалось как миссионерский центр для евангелизации коренных народов и укрепления испанского влияния в регионе Катамарка. Удачное географическое положение в межгорной котловине сделало город важным пунктом на торговых путях, связывающих внутренние районы с побережьем.
Экономическое становление Санта-Марии базировалось на животноводстве и выращивании винограда. Сочетание сурового горного климата и обилия солнечного света создало идеальные условия для производства особых вин, что определило культурный и хозяйственный облик города на столетия вперед.