Матхура — тарихы ғасырлар қойнауына кететін Үндістанның ең көне және ең қастерлі қалаларының бірі. Қала туралы алғашқы деректер ежелгі үнді эпосы «Рамаянада» кездеседі. Индуистік дәстүр бойынша, осыдан 5000 жыл бұрын осында Кришна құдай дүниеге келген, бұл Матхураны елдегі жеті қасиетті қаланың бірі және маңызды қажылық орталығы етеді. Археологиялық деректер б.з.д. VI ғасырда-ақ Матхураның гүлденген Шурасена патшалығының астанасы болғанын растайды.
Қаланың өсуі мен өркендеуі бірнеше негізгі факторларға байланысты. Біріншіден, оның ежелгі дәуірдегі маңызды керуен жолдарының қиылысындағы стратегиялық географиялық орналасуы оны ірі сауда және экономикалық орталыққа айналдырды. Екіншіден, Матхура көптеген ғасырлар бойы Маурья, Шунга және әсіресе қала бұрын-соңды болмаған гүлденуге жеткен Кушандар сияқты қуатты әулеттердің астанасы болып, маңызды саяси рөл атқарды. Үшіншіден, оның қасиетті мәртебесі көптеген қажылар мен меценаттарды тартып, бұл мәдени және экономикалық баюға ықпал етті.
Өз тарихының ерте кезеңінде Матхура тек сауда емес, сонымен қатар көрнекті мәдени орталық ретінде де танымал болды. Қала экономикасы сауданың, әсіресе мақта-мата бұйымдарының және дамыған қолөнердің арқасында өркендеді. Б.з.д. III ғасырдан б.з. XII ғасырына дейін дәуірлеген әйгілі Матхура мүсін мектебі басты мәдени қазынаға айналды. Дәл осы жерде, Кушан империясы кезеңінде Будданың алғашқы антропоморфтық бейнелері, сондай-ақ ерекше қызғылт құмтастан жасалған индуистік және джайн құдайларының бірегей мүсіндері жасалды.