Түркияның батысындағы ең көне қалалардың бірі Манисаның тарихы өте тереңде жатыр. Алғашында қала Сипил маңындағы Магнезия деген атпен танымал болған және антикалық деректерге сәйкес, оның негізін Фессалиядан келген магнеттер тайпасы қалаған. Ол туралы алғашқы деректер қала Лидия патшалығының құрамына кірген, содан кейін парсылардың, римдіктердің және византиялықтардың билігіне өткен антикалық әлемнің оқиғаларға толы тарихымен байланысты.
Сипил тауының етегіндегі Гедиз өзенінің құнарлы аңғарында орналасқан стратегиялық географиялық орны қаланың қалыптасуының негізгі факторы болды. Бұл ауыл шаруашылығы есебінен экономикалық өркендеуді ғана емес, сонымен бірге оны маңызды әскери және әкімшілік орталыққа айналдырды. Дәл осы жерде б.з.д. 190 жылы әйгілі Магнезия шайқасы өтіп, онда римдіктер Селевкидтер мемлекетін түпкілікті жеңіп, аймақтағы өз ықпалын нығайтты.
Маниса Осман империясы кезеңінде ерекше рөлге ие болды. Қала бейресми «шаһзадалар қаласы» (шехзаделер шехри) деген атақ алды, өйткені мұнда дәстүрлі түрде болашақ тақ мұрагерлері басқару өнерін үйрену үшін жіберілетін. Көптеген болашақ сұлтандар, соның ішінде Кануни Сұлтан Сүлеймен де осы провинцияны басқарған, бұл Манисаны маңызды саяси және мәдени орталыққа айналдырды. Бұл кезеңде мұнда сауда белсенді дамып, мешіттер, медреселер мен ауруханалар салынды, олардың көбі бүгінгі күнге дейін сақталған.