Панама-Сити — екі мұхит пен екі дүние арасындағы негізгі буынға айналған, бай әрі драмалық тарихы бар қала. Оның тарихы шартты түрде екі негізгі кезеңге бөлінеді: алғашқы елді мекен қирағанға дейін және одан кейін.
Бүгінде Панама-Вьехо (Ескі Панама) деген атпен белгілі алғашқы қаланың негізін 1519 жылғы 15 тамызда испандық конкистадор Педро Ариас Давила қалаған. Бұл Америка құрлығының Тынық мұхиты жағалауындағы алғашқы тұрақты еуропалық елді мекен болды. 1671 жылы қала ағылшын қарақшысы Генри Морганның шабуылы нәтижесінде тоналып, өртелді. Екі жылдан кейін, 1673 жылы, қала ресми түрде бірнеше шақырым жердегі қауіпсіз, жартасты түбекке көшірілді, ол жерде қазір тарихи Каско-Вьехо ауданы орналасқан.
Панама-Сити өзінің жедел өсуі мен маңыздылығы үшін, ең алдымен, оны Испания империясының стратегиялық орталығына айналдырған бірегей географиялық орналасуына қарыздар. Панама мойнағы арқылы Перу мен басқа да колониялардан Испанияға алтын, күміс және өзге де қазыналарды тасымалдаудың негізгі бағыты өтті, бұл қаланы сол замандағы ең маңызды әрі бай сауда тораптарының біріне айналдырды. Сонымен қатар, Панама-Сити Корольдік аудиенсияның әкімшілік орталығы мен резиденциясы қызметін атқарды, бұл оның отаршылдық жүйедегі жоғары мәртебесін айқындады. Қала сондай-ақ Оңтүстік Америка жерлерін, атап айтқанда Перудегі Инктер империясын одан әрі зерттеу мен жаулап алудың базасы болды.
Ерте кезеңдегі Панама-Сити экономикасы толығымен оның транзиттік және әкімшілік орталық рөліне негізделді. Қала сауда, тауарларды қоймаға жинау және адамдар мен жүктердің орасан зор ағынына қызмет көрсету есебінен гүлденді. Мәдени тұрғыдан алғанда, ол басынан бастап испандық отаршылар, жергілікті халықтар, сондай-ақ Африкадан әкелінген құлдар араласқан «мәдениеттер тоғысы» болды. Бұл өзара іс-қимыл бүгінгі таңда да Панама астанасының бейнесін айқындайтын көпқырлы мәдени мұраның негізін қалады.