Колон қаласының тарихы XIX ғасырдағы ең ұлы инженерлік жобалардың бірі — Панама теміржолының құрылысымен тығыз байланысты. Қаланың негізін 1850 жылы американдық инженерлер мен жұмысшылар осы трансокеандық жолдың атлантикалық терминалы ретінде қалады. Бастапқыда елді мекен теміржол компаниясының негізін қалаушылардың бірі Уильям Аспинуоллдың құрметіне Аспинуолл деп аталды. Алайда, испан тілді халық оны Христофор Колумбтың құрметіне Колон деп атады және 1890 жылы бұл атау ресми болды. Қаланың пайда болуы тікелей Калифорниядағы алтын безгегімен байланысты болды: теміржол АҚШ-тың шығыс жағалауынан батыс жағалауына жетуге тырысқан ондаған мың саяхатшылар үшін ең жылдам бағытқа айналды.
Колонның қалыптасуы мен дамуының негізгі факторы оның ерекше географиялық орналасуы болды. Лимон шығанағының кіреберісіндегі Мансанильо аралында орналасқан қала Кариб теңізіне шығуды бақылап, трансистмиялық бағыттың теңіз қақпасы қызметін атқарды. Алдымен оның өркендеуін теміржол қамтамасыз етті, ал XX ғасырдың басынан бастап Панама арнасының құрылысы мен пайдаланылуы Колонды Панаманың екінші ірі қаласына және Батыс жарты шардағы ең маңызды порттардың біріне айналды.
Негізі қаланған сәттен бастап Колон қарқынды және космополиттік орталық ретінде қалыптасты. Қала экономикасы толығымен порт қызметіне, саудаға және транзиттік жолаушылар мен жүк ағындарын қамтамасыз етуге бағытталды. Қаланың мәдени келбеті әлемнің түкпір-түкпірінен — АҚШ, Еуропа, Кариб бассейні елдері мен Азиядан келген иммигранттар мен уақытша жұмысшылардың көптеген толқындарының әсерінен қалыптасты. Бұл ірі халықаралық порттарға тән бірегей мультимәдени атмосфераны тудырды.