Денау қаласының тарихы терең көне заманнан бастау алады, бірақ оның негізі қаланған нақты күні белгісіз. Археологиялық олжалар бұл аумақтағы қоныстардың антикалық дәуірден бері болғанын айғақтайды. Ежелгі уақытта мұнда VI ғасырдан XI ғасырға дейін өмір сүрген аттас мемлекеттің бөлігі болған Чағаниан қаласы орналасқан. Қазіргі «Денау» атауы тәжік тіліндегі «деҳнав» сөзінен шыққан, ол «жаңа қоныс» дегенді білдіреді. Қала маңызды орталық мәртебесіне Орта ғасырларда ие болды, ал кейінірек, Бұхара әмірлігі кезінде ол жеке бектіктің (әкімшілік бірліктің) астанасына айналды. Денау ресми түрде қала мәртебесін 1958 жылы алды.
Қаланың дамуына оның стратегиялық орналасуы негізгі фактор болды. Біріншіден, Денау Сұрхандария және Сангардақ өзендерінің арасындағы құнарлы Сұрхан-Шерабад алқабында орналасқан, бұл егіншілікті дамыту үшін тамаша жағдай жасады. Екіншіден, қала Ұлы Жібек жолының тармақтарының бірінде орналасты, бұл оны аймақты Самарқанд және Бұхара сияқты ірі орталықтармен, сондай-ақ қазіргі Ауғанстан мен Тәжікстан жерлерімен байланыстыратын маңызды сауда торабына айналдырды.
Денаудың басты мәдени және сәулеттік жауһары — XV-XVI ғасырларда тұрғызылған Сайыд Аталық медресесі. Өз уақытында ол Орталық Азиядағы ең ірі исламдық оқу орындарының бірі саналды. Діни білімнен бөлек, қала қолөнер мен ауыл шаруашылығының орталығы ретінде танымал болды, бұл оның экономикалық өркендеуін көрсетті. Өзбекстанның оңтүстігінде орналасқан Денау бүгінде де аймақтың маңызды тарихи және мәдени орталығы ретіндегі маңызын сақтап келеді.