Тескальтитлан қонысының тамыры қазіргі Мексиканың орталық бөлігіндегі бұл жерлерді ежелгі халықтар мекендеген терең көне заманға кетеді. Қаланың атауы науатль тілінен шыққан және «тастар арасындағы мекен» деп аударылады, бұл жергілікті рельефтің ерекшеліктері мен таулы аймақтың жартасты ландшафттарын көрсетеді.
Испанға дейінгі кезеңде бұл аумақ матлацинка мәдениетінің ықпалында болды, ал кейінірек Ацтек империясының ықпал ету аясына енді. Қаланың әртүрлі климаттық белдеулердің түйіскен жеріндегі географиялық орналасуы оны Толука алқабы мен жылы оңтүстік жерлер арасындағы жолдағы маңызды бекетке айналдырды, бұл сауда алмасуының ерте дамуына ықпал етті.
XVI ғасырда испан конкистадорларының келуімен қоныс отаршылдық қалашыққа айнала бастады. Дәстүрлі үндіс өмір салты бірте-бірте жаңа әкімшілік және діни жүйеге бейімделді. Көптеген жылдар бойы жергілікті экономиканың негізі ауыл шаруашылығы мен ұсақ қолөнер кәсібі болды, олар бүгінде де осы өлкенің өзіндік ерекшелігін айқындайды.