Пуэбла қаласының тарихи атауы — Пуэбла-де-лос-Анхелес («Періштелер қаласы»), оның негізін 1531 жылы 16 сәуірде испан колонистері қалаған. Мексиканың басқа көптеген қалаларынан айырмашылығы, ол бұрыннан бар үндіс қонысының қирандыларында емес, «нөлден» салынған. Аңыз бойынша, құрылыс орнын епископқа түсінде аян берген періштелер көрсеткен.
Қала басынан бастап стратегиялық маңызды орынға ие болды, бұл оның қарқынды дамуын анықтады. Бұған ең алдымен оның географиялық орналасуы ықпал етті: Пуэбла Попокатепетль жанартауының етегіндегі құнарлы алқапта, негізгі Веракрус порты мен астана — Мехико арасындағы жолдың қақ ортасында орналасты, бұл қаланы колонияның негізгі сауда және логистикалық торабына айналдырды. Сонымен қатар, қала тез арада маңызды саяси және діни ықпалға ие болып, Жаңа Испанияда Мехикодан кейінгі екінші орында болды. Монументалды діни ғимараттардың, соның ішінде XVI-XVII ғасырлардағы кафедралық собордың салынуы оның маңызды рухани орталық ретіндегі мәртебесін нығайтты.
Өмір сүруінің алғашқы онжылдықтарынан-ақ Пуэбла ірі экономикалық және мәдени орталық ретінде дамыды. Қала ұн және жүн өндірісімен танымал болды. Оған ерекше даңқ әкелген — технологиясы XVI ғасырда Испаниядан әкелінген бірегей «талавера» керамикасы. Жергілікті саз түрлері мен қолөнершілердің шеберлігінің арқасында Пуэбла талаверасы нағыз брендке айналды, ал 1650 жылдан 1750 жылға дейінгі кезең оның «алтын ғасыры» болып саналады. Қаланың сәулеттік келбеті еуропалық барокко мен жергілікті дәстүрлердің тоғысуы әсерінен қалыптасты, бұл әсіресе ғимараттарды әйгілі «азулежос» қыш плиткаларымен әрлеуден анық көрінеді.