Санта-Фе-де-ла-Вера-Крус қаласы — аттас провинцияның астанасы және Аргентинаның ең көне әрі тарихи маңызы бар қалаларының бірі. Оның тарихы 1573 жылғы 15 қарашада испан конкистадоры Хуан де Гарай қоныстың негізін қалаған кезде басталды. Бастапқыда қала басқа жерде, қазіргі Каяста ауданында орналасқан болатын, бірақ үнемі болатын су тасқыны мен жергілікті тайпалармен қақтығыстарға байланысты оны көшіруге тура келді. Бұл процесс 1651 жылы басталып, шамамен он жылдан кейін Санта-Фе Парана және Саладо өзендерінің түйіскен жеріндегі қазіргі, қауіпсіз жеріне орныққан кезде аяқталды.
Санта-Фе қаласының қалыптасуының негізгі факторы оның стратегиялық географиялық орналасуы болды. Парана кеме қатынайтын өзенінде орналасуы оны ішкі аумақтарды, соның ішінде Асунсьонды Рио-де-ла-Плата аймағымен байланыстыратын маңызды өзен порты мен сауда торабына айналдырды. XIX ғасырдың ортасына дейін қала Гран-Чако аймағынан келетін тайпалардың шабуылдарын тежейтін маңызды бекет қызметін де атқарды. Қаланың саяси маңыздылығы 1853 жылы Санта-Феде Аргентина Республикасының конституциясын қабылдаған конгресс жиналған кезде бекітілді, бұл оны ел тарихына мәңгілікке енгізді.
Ең басынан бастап Санта-Фе экономикасы ауыл шаруашылығымен және саудамен тығыз байланысты болды. Қала астық, ет және сүт өнімдерін өндіруге маманданған бай аграрлық аймақтың орталығына айналды. Үлгілері бүгінгі күнге дейін сақталған ерте отарлау сәулеті оның испан отарының маңызды әкімшілік және мәдени орталығы ретіндегі мәртебесін көрсетеді. Дамыған сауда мен саяси ықпал қаланың бүгінде де тарихи мұра мен серпінді дамуды ұштастыратын бірегей келбетінің қалыптасуына ықпал етті.