Уилмингтон тарихы 1720-жылдары еуропалық отарлаушылар Кейп-Фир өзенінің бойындағы жерлерді игере бастаған кезден бастау алады. Қала ресми түрде 1739 жылы құрылды. Бастапқыда бұл елді мекен Ньютон және Нью-Ливерпуль сияқты бірнеше атауды өзгертті, бірақ көп ұзамай Солтүстік Каролина губернаторының қамқоршысы болған және Ұлыбритания үкіметінде жоғары лауазым атқарған Уилмингтон графы Спенсер Комптонның құрметіне Уилмингтон болып өзгертілді.
Уилмингтон өзінің жылдам өсуі мен гүлденуіне стратегиялық орналасуының арқасында қол жеткізді. Кейп-Фир өзенінің бойында орналасқан ол колониялық Солтүстік Каролинадағы ең маңызды порттық қалаға айналды. Өзен ішкі аудандардан тауарларды шығару үшін ыңғайлы көлік дәлізі қызметін атқарды, бұл қаланы ірі сауда орталығына айналдырды. Әсіресе ағаш материалдары мен сол дәуірдегі кеме жасау ісіне аса қажетті «теңіз қорлары» — шайыр, қара май және скипидар жоғары бағаланды.
XVIII ғасырда-ақ Уилмингтон қыз-қыз қайнаған экономикалық және әлеуметтік орталыққа айналды. Негізгі порт мәртебесі қалаға әлемнің түкпір-түкпірінен саудагерлерді, қолөнершілерді және теңізшілерді тартты, бұл серпінді қала өмірінің қалыптасуына ықпал етті. Гүлденген сауданың арқасында мұнда дәулетті көпестер табы пайда болып, олар әсем зәулім үйлер салды, бұл ғимараттардың көбі әлі күнге дейін қаланың тарихи орталығын безендіріп тұр. Уилмингтон сонымен қатар Америка революциясына дейінгі оқиғаларда елеулі рөл атқарып, колонияның маңызды саяси орталығына айналды.