Тусон тарихы еуропалықтар келгенге дейінгі ғасырлар қойнауына кетеді. Санта-Крус өзенінің аңғары ауыл шаруашылығын жүргізу үшін күрделі ирригациялық жүйелер жасаған Хохокам сияқты жергілікті халықтардың мекені болған. Қаланың атауы Тохоно-О'одэм халқының тіліндегі «Cuk Ṣon» тіркесінен шыққан, ол «қара таудың етегінде» деп аударылады.
Қазіргі қаланың ресми негізі қаланған күні 1775 жылғы 20 тамыз болып саналады. Бұл күні испан қызметіндегі ирланд дворяны Хьюго О'Конордың бұйрығымен Пресидио-Сан-Агустин-дель-Тусон әскери фортының іргетасы қаланды. Бұл форпост болашақ қаланың өзегіне айналды және аймақтағы испан миссиялары мен қоныстарын қорғауға қызмет етті. 1821 жылы Мексика тәуелсіздігін жариялағаннан кейін Тусон оның құрамына енді, ал 1854 жылы Гадсден сатып алуы нәтижесінде аумақ АҚШ юрисдикциясына өтті.
Тусон дамуының негізгі факторы оның стратегиялық географиялық орналасуы болды. Санта-Крус өзенінің бойында орналасуы құрғақ Сонора шөлінде суға қол жеткізуді қамтамасыз етті, бұл бұл жерді мыңдаған жылдар бойы қоныстану үшін тартымды етті. Дамудағы нағыз серпіліс 1880 жылы Оңтүстік Тынық мұхиты темір жолының келуімен болды. Бұл оқиға экономикалық өсуді айтарлықтай жеделдетті, сауда байланыстарын нығайтты және қаланың ұлттық экономикаға интеграциялануына ықпал етті.
Тусон басынан-ақ жергілікті американдықтардың, испандықтардың, мексикалықтардың және кейінірек американдық қоныстанушылардың мәдениеттері тоғысқан үлкен қазан болды. Бұл көпмәдениеттілік қаланың сәулетінде, асханасында және дәстүрлерінде көрініс тапты. Ерте экономика оның әскери бекет және пошта бағытындағы маңызды станция мәртебесімен, сондай-ақ іргелес аудандардағы тау-кен өнеркәсібі мен мал шаруашылығының дамуымен тығыз байланысты болды.