Атауы көне еврей тіліндегі «шалом» («бейбітшілік») сөзінен шыққан Сейлем қаласы — Жаңа Англиядағы ең көне қоныстардың бірі. Оның тарихы американдық мәдениетте терең із қалдырған маңызды оқиғаларға толы.
Сейлемнің негізін 1626 жылы Кейп-Энн түбегінен осында қоныс аударған Роджер Конант бастаған балықшылар тобы қалады. Бастапқыда бұл жер Наумкеаг деген үнді атауын иеленді. 1628 жылы мұнда капитан Джон Эндикотт бастаған колонистердің алғашқы ірі тобы келді. Бір жылдан кейін, 1629 жылы Сейлемде Жаңа Дүниедегі алғашқы пуритандық конгрегационалистік шіркеу ұйымдастырылды.
Сейлемнің қалыптасуы оның тиімді географиялық орналасуымен тығыз байланысты болды. Массачусетс шығанағының жағалауында орналасқан ол XVIII және XIX ғасырларда теңіз саудасы мен кеме жасаудың маңызды орталықтарының біріне тез айналды. Оның кемелері Үндістанмен, Қытаймен, Африкамен және әлемнің басқа да алыс аймақтарымен сауда жүргізді. Порттың стратегиялық маңызы Тәуелсіздік соғысы кезінде де байқалды, сол кезде Сейлем британдықтарға қарсы каперлік қызметтің орталығына айналды.
Сейлемнің ерте тарихы қатал пуритандық әдет-ғұрыптармен ерекшеленді. Осы кезеңнің ең танымал және қайғылы оқиғасы 1692–1693 жылдардағы Сейлем мыстандарының соты болды. Қала мен оның айналасын шарпыған жаппай ессіздік 200-ге жуық адамның тұтқындалуына және олардың 19-ының сиқыршылық жасады деген айыппен өлім жазасына кесілуіне әкелді. Бұл сұрапыл оқиға тарихта мәңгі қалып, бүгінде жиі «Мыстандар қаласы» деп аталатын қаланың мәдени келбетінің ажырамас бөлігіне айналды. Осы қараңғы беттерге қарамастан, қала экономикасы балық аулау мен теңіз саудасы есебінен дамуын жалғастырды.