Кларксдейл тарихы 1848 жылдан бастау алады, ол кезде Джон Кларк осы аймақтан жер сатып алып, ағаш кесу кәсіпорны мен сауда бекетін құрды. Қоныс 1882 жылы өз негізін қалаушының құрметіне аталып, ресми қала мәртебесін алды. Кларксдейлдің Миссисипи дельтасының маңызды орталығы ретінде қалыптасуы географиялық және инфрақұрылымдық артықшылықтардың сәтті үйлесіміне байланысты болды. Аллювиалды алқапта орналасуы ауыл шаруашылығы үшін тамаша жағдайды қамтамасыз етті, ал қала іргесінде ағып жатқан Санфлауэр өзені (Sunflower River) бастапқыда басты көлік артериясы қызметін атқарды.
Дамудың маңызды кезеңі XIX ғасырдың соңында «Луисвилл, Жаңа Орлеан және Техас» (Louisville, New Orleans and Texas Railway) теміржолының келуі болды. Бұл оқиға Кларксдейлді ірі өткізу нарықтарымен байланыстырып, негізгі сауда торабына айналдырды. Өз болмысының ерте кезеңінде қала «Мақта белдеуінің алтын тоғасы» (Golden Buckle on the Cotton Belt) деген беделге ие болды, өйткені оның экономикасы дерлік толығымен мақта өсіру мен сатуға тәуелді болып, мұнда көптеген жұмысшылар мен саудагерлерді тартты.
Бұл ерекше экономикалық орта бірегей мәдени феноменнің берекелі топырағына айналды. Дәл осы жерде, «Қиылыс» (The Crossroads) ретінде белгілі әйгілі 61 және 49 тас жолдарының түйіскен жерінде және жергілікті джук-джойнттарда дельта-блюз пайда болып, дамыды. Бұл музыкалық стиль қаланың нағыз визит картасына және әлемдік тарихтың ажырамас бөлігіне айналып, Кларксдейл есімін музыка шежіресіне мәңгілікке жазды.