Калифорниядағы ең көне қалалардың бірі Антиохтың тарихы Алтын безгегі дәуірінен басталады. Қаланың негізін 1849 жылы осы жерден жер сатып алған ағайынды діни қызметкерлер Уильям және Джозеф Смиттер қалаған. Бастапқыда қоныс Смитс-Лендинг (Smith's Landing) деп аталды. Қала қазіргі атауын 1851 жылы 4 шілдеде алды, ол кезде қалалық пикникте тұрғындар Уильям Смиттің ұсынысы бойынша оны Киелі кітаптағы Антиохия қаласының құрметіне атауға шешім қабылдады, онда Мәсіхтің ізбасарлары алғаш рет мәсіхшілер деп аталған болатын. Бұл атау сонымен қатар бір жыл бұрын қайтыс болған ағасы Джозефті еске алу үшін берілді.
Қаланың қалыптасуының негізгі факторы оның Сан-Хоакин өзеніндегі стратегиялық орналасуы болды. Терең сулы қолжетімділік кемелерге жыл бойы осында тоқтауға мүмкіндік беріп, Антиохты фермерлер мен алтын іздеушілер үшін маңызды көліктік және сауда торабына айналдырды. Порт арқылы Сан-Францискомен ауыл шаруашылығы өнімдерінің белсенді саудасы жүргізілді. Антиох қала мәртебесін ресми түрде 1872 жылы алды.
Антиохтың ерте экономикасы аймақтың табиғи ресурстарымен тығыз байланысты болды. Ауыл шаруашылығынан бөлек, пайдалы қазбаларды өндіру дамуға үлкен серпін берді. 1859 жылы қаланың оңтүстігіндегі төбелерден көмірдің айтарлықтай қоры табылып, бұл Калифорниядағы ең ірі Маунт-Диабло көмір бассейнінің құрылуына әкелді. Бұл бірнеше шахтерлер қалашығының пайда болуына және көмірді Антиох арқылы өзенге тасымалдау үшін теміржол салуға ықпал етті. Сондай-ақ қалада қысқа уақыт ішінде мыс балқыту зауыты, кірпіш пештері мен қыш шеберханалары жұмыс істеді, бұл оның ерте өнеркәсіптік маңыздылығын көрсетеді.