История Саут-Бенда неразрывно связана с его географическим положением и предприимчивым духом его первых поселенцев. Город обязан своим названием реке Сент-Джозеф, на самом южном изгибе (south bend) которой он и был основан. Первые европейские поселенцы, торговцы пушниной, появились здесь в начале XIX века. Одним из основателей считается Алексис Кокиллард, который в 1823 году открыл здесь торговый пост. Официально статус города Саут-Бенд получил в 1865 году.
Ключевыми факторами становления города стали его выгодное расположение на реке, способствовавшее развитию торговли, и последующая индустриализация. Изначально экономика держалась на пушном промысле, но настоящий промышленный бум начался с приходом крупных компаний. Среди них особое место занимает Studebaker Corporation, которая выросла из небольшой кузнечной мастерской, основанной в 1852 году, в гиганта автомобильной промышленности. На протяжении многих десятилетий это предприятие было главным работодателем и экономическим локомотивом города.
Говоря о ранних культурных особенностях, невозможно не упомянуть Университет Нотр-Дам. Основанный в 1842 году, еще до официального учреждения города, он быстро стал его духовным, образовательным и культурным центром. Основанный французским священником Эдвардом Сорином, университет превратился в одно из ведущих учебных заведений США и по сей день является важнейшей частью идентичности Саут-Бенда. Таким образом, история города — это история гармоничного сочетания промышленности, торговли и высокого образования.