История Кларксдейла берет свое начало в 1848 году, когда Джон Кларк приобрел земли в этом районе, основав лесозаготовительное предприятие и торговый пост. Официальный статус города поселение получило в 1882 году, будучи названным в честь своего основателя. Становление Кларксдейла как важного центра дельты Миссисипи было обусловлено удачным сочетанием географических и инфраструктурных преимуществ. Расположение в аллювиальной долине обеспечило идеальные условия для сельского хозяйства, а река Санфлауэр (Sunflower River), на берегах которой вырос город, изначально служила главной транспортной артерией.
Важнейшим этапом развития стал приход железной дороги «Луисвилл, Новый Орлеан и Техас» (Louisville, New Orleans and Texas Railway) в конце XIX века. Это событие превратило Кларксдейл в ключевой торговый узел, связав его с крупными рынками сбыта. В ранний период своего существования город быстро приобрел репутацию «Золотой пряжки хлопкового пояса» (Golden Buckle on the Cotton Belt), так как его экономика практически полностью зависела от выращивания и продажи хлопка, привлекая сюда множество рабочих и торговцев.
Эта специфическая экономическая среда стала благодатной почвой для уникального культурного феномена. Именно здесь, на пересечении знаменитых шоссе 61 и 49, известном как «Перекресток» (The Crossroads), и в местных джук-джойнтах зарождался и развивался дельта-блюз. Этот музыкальный стиль стал настоящей визитной карточкой города и неотъемлемой частью мировой истории, навсегда вписав имя Кларксдейла в летопись музыки.